POINTS CLÉS DE L’APDS

Informations pour Pédiatre

QU’EST-CE QUE L’APDS ?

Le Syndrome de la PI3Kδ Activée est un Déficit Immunitaire Primitif (DIP) rare caractérisé à la fois par une immunodéficience et un dysfonctionnement du système immunitaire.

Également connu sous le nom de PASLI#, ce syndrome a été décrit pour la première fois en 2013. On estime que l’APDS touche 1 à 2 personnes sur 1 million, adultes et enfants confondus. 1-3

L’APDS est une maladie évolutive présentant de multiples manifestations cliniques et immunologiques, pouvant entrainer une mortalité précoce. 4,5

Portrait of young man wearing glasses against a grey background. He is holding his ear and appears to be in pain.

Origines génétiques de l’APDS

Les phosphoinositide 3-kinases delta (PI3Kδ) représentent un ensemble de kinases lipidiques qui participent activement au processus de régulation cellulaire (croissance, prolifération, métabolisme, migration et sécrétion). L’APDS est caractérisé par la mutation de 2 gènes codants pour la PI3Kδ et se transmet de manière autosomique dominante par l’un des deux parents. Cela signifie que si un parent est porteur d’une mutation sur l’un des 2 gènes, il a 50 % de risque de transmettre la mutation à son enfant. 6-8

Une revue de la littérature a montré des antécédents familiaux de déficit immunitaire chez plus d’un tiers des 243 patients atteints d’APDS (38,6 %)*. Cependant, des variants de novo sont également observés dans l’APDS1 comme dans l’APDS2. 7

Simple human figure infographics in different sizes – small, medium and large. The small and medium figures are coloured black, and the large figure is coloured white.
50 % Un parent atteint d’APDS a 50% de risque de transmettre la maladie à son enfant 8

Caractéristiques cliniques de l’APDS

Certains symptômes cliniques apparaissent dès la petite enfance, et peuvent s’aggraver au fil du temps. 1,4,7

Les enfants atteints d’APDS peuvent présenter des symptômes cliniques caractéristiques dès l’âge d’un an 7,16 :
• Infections sino-pulmonaires, pneumonies
• Lymphoprolifération
• Infections récurrentes aux herpès virus
• Troubles de croissance
• Retard neurodéveloppemental
• Diarrhées chroniques

Lorsque la maladie progresse, les adultes atteints d’APDS peuvent présenter d’autres symptômes cliniques tels que : 7,9
• Bronchectasies
• Asthme
• Entéropathie
• Maladies auto-immunes

La mortalité est accrue chez les patients atteints d’APDS, liée à la sévérité des manifestations cliniques. Une lymphoprolifération peut par exemple évoluer vers une tumeur maligne, les lymphomes étant la forme la plus courante. Le risque cumulé de tumeur lymphoïde à l’âge de 40 ans a été calculé à 78 % dans l’étude d’Elkaim et al, menée chez des patients présentant une APDS de type 2**. 4,7,10

Un diagnostic précoce est essentiel pour limiter le risque de complications et ainsi préserver la qualité de vie des patients. 12

Impact de l’APDS sur le quotidien des patients

La diversité des symptômes de l’APDS amène à consulter des médecins de différentes spécialités (ex : hématologue, rhumatologue, gastro-entérologue). La sévérité de la symptomatologie peut causer des hospitalisations et nécessite un accès aux soins particulier. Il en résulte une altération de la qualité de vie des patients atteints d’APDS, d’autant plus qu’ils peuvent ressentir une fatigue chronique. L’impact sur leur santé mentale est également à prendre en compte. En effet, une étude a montré que les patients atteints de DIP peuvent avoir un risque plus élevé de développer de l’anxiété ou une dépression, en raison du délai de diagnostic##. 1,12-14

Selon une méta-analyse réalisée en 2018 chez 243 patients atteints d’APDS, le délai moyen de diagnostic de la maladie est de 7 ans*. 7

Les symptômes dont souffrent les patients atteints d'APDS peuvent pertuber leur scolarité ou leur vie professionnelle. 12

Four teenagers sitting down in a field at sunset, talking and laughing.

Diagnostiquer l’APDS

Les caractéristiques cliniques des patients atteints d’APDS sont très variables et touchent un grand nombre d’organes différents. Tous les patients atteints d’APDS ne présentent pas le même profil clinique, même au sein d’une même famille. 3,7

Un dépistage génétique peut s'avérer nécessaire au diagnostic d'un déficit immunitaire primitif. 3,15,16

L’hétérogénéité des symptômes de l’APDS entraîne donc souvent de nombreuses consultations chez différents spécialistes (hématologues, rhumatologues, gastro-entérologues…) avant qu’une évaluation immunologique soit effectuée, pouvant ainsi retarder le diagnostic et entrainer des risques de complications à l’âge adulte. Afin de prévenir les complications à long terme liées à l’APDS, un diagnostic précoce est essentiel. 1,9

Les patients susceptibles d’être atteints d’APDS doivent être adressés à un immunologiste dans le but de réaliser les examens médicaux nécessaires à l'orientation du diagnostic. 3

A young female patient looking down and listening.

*Revue de la littérature ayant pour objectif d’évaluer les caractéristiques cliniques, immunologiques et génétiques des patients atteints d’APDS. Les études sélectionnées ont été publiées entre 2013 et 2018. Au total, 55 études ont été étudiées, incluant 243 patients atteints d’APDS (179 patients atteints d’APDS-1 et 64 patients atteints d’APDS-2). 7
**Étude de cohorte internationale publiée en 2016 dont l’objectif était d’étudier les caractéristiques cliniques, immunologiques et histopathologiques de 36 patients atteints d’APDS de type 2. 10
***Revue de la littérature, incluant 256 patients atteints d’APDS, avec pour objectif d’évaluer les taux de mortalité et de survie liés à l’APDS. 11
#PASLI signifie : « p110δ-activating mutation causing senescent T cells, lymphadenopathy, and immunodeficiency » ou « mutation activatrice de la protéine p110δ provoquant des cellules T sénescentes, une lymphadénopathie et une immunodéficience ».
##Étude transversale turque réalisée en 2022 afin d’évaluer la solitude, l’adaptation sociale, l’anxiété et la dépression chez 104 patients adultes atteints de DIP. 14

  1. Lougaris V, et al. Activated phosphoinositide 3-dinase delta syndrome (APDS): An update. Pediatr Allergy Immunol. 2022;33(Suppl 27):69-72.
  2. Coulter TI, et al. The Treatment of Activated PI3Kδ Syndrome. Front Immunol. 2018;9:2043.
  3. Vanselow S, et al. Activated PI3Kd syndrome – reviewing challenges in diagnosis and treatment. Front Immunol. 2023;14:1208567
  4. Coulter TI, et al. Clinical spectrum and features of activated phosphoinositide 3-kinase d syndrome: A large patient cohort study. J Allergy Clin Immunol. 2017;139(2):597-606.
  5. Angulo I, et al. Phosphoinositide 3-kinase δ gene mutation predisposes to respiratory infection and airway damage. Science. 2013;342(6160):866-871.
  6. Fruman A, et al. The PI3K Pathway in Human Disease. Cell. 2017;170:605–35
  7. Jamee M, et al. Clinical, Immunological, and Genetic Features in Patients with Activated PI3Kδ Syndrome (APDS): a Systematic Review. Clin Rev Allergy Immunol. 2020;59(3):323-333.
  8. AFM téléthon. Transmission génétique autosomique dominante. Août 2022. https://www.afm-telethon.fr/fr/vivre-avec-la-maladie/je-m-informe-sur-les-maladies/comprendre-les-maladies-genetiques/transmission. [Consulté le 18/04/2024].
  9. Redenbaugh V, et al. Disorders Related to PI3Kd Hyperactivation: Characterizing the Clinical and Immunological Features of Activated PI3-Kinase Delta Syndromes Front Pediatr. 2021;9:702872.
  10. Elkaim E, et al. Clinical and immunologic phenotype associated with activated phosphoinositide 3-kinase d syndrome 2: A cohort studyJ Allergy Clin Immunol. 2016;138(1):210-8.
  11. Hanson J, et al. Systematic review of mortality and survival rates for APDS. Clin Exp Med.2024;24(1):17.
  12. Rider NL, et al. Health-Related Quality of Life in Adult Patients with Common Variable Immunodeficiency Disorders and Impact of Treatment. J Clin Immunol. 2017;37(5):461-475.
  13. Hajjar J, et al. Increased Incidence of Fatigue in Patients with Primary Immunodeficiency Disorders: Prevalence and Associations Within the US Immunodeficiency Network Registry. J Clin Immunol. 2017;37(2):153-165.
  14. Gumusburun R, et al. Psychosocial Evaluation of Adults with Primary Immunodeficiency. J Clin Immunol. 2024;44(3):71.14. Anderson JT, et al. Health-related quality of life in primary immunodeficiencies: Impact of delayed diagnosis and treatment burden. Clin Immunol. 2022;236:108931.
  15. Chinn IK, et al. Diagnostic interpretation of genetic studies in patients with primary immunodeficiency diseases: Aworking group report of the Primary Immunodeficiency Diseases Committee of the A merican Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(1):46-69.
  16. Protocole National de Diagnostic et de Soins. Les déficits immunitaires héréditaires. Décembre 2022.